编者按：对于真核生物，蛋白质、RNA等大分子在细胞核与细胞质之间的运输离不开转运蛋白的参与。其中一些转运蛋白的功能异常，与、免疫相关疾病等病症的发展密切相关，因而成为具有药物开发潜力的治疗靶点。近年来，科学与产业界针对这些潜在靶点持续推进创新药物的研发。作为全球医药创新的赋能者千金策略，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进多种疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
在漫长的演化过程中，真核生物逐步形成了一套分工明确的细胞内部结构，不同细胞区室各司其职，共同维持细胞生命活动的有序运行。其中，细胞核是遗传信息的“中枢”，通过核膜和核孔复合体严格控制物质进出，从而有效保护染色体并精确调节基因表达。
核孔复合体是物质出入细胞核的“门户”。一般而言，小分子可通过被动扩散自由通过核孔，而蛋白质和RNA等大分子则依赖转运蛋白完成跨核膜运输。这一精密的核-质转运体系是维持细胞稳态与功能正常的关键基础。
在众多核转运蛋白中，XPO1是负责将蛋白质及多种RNA运往细胞核外的核心蛋白之一。XPO1的调控对象包括p53、CDK1、BRCA1/2等多种与发生发展密切相关的蛋白。与正常细胞相比，癌细胞的增殖速率和代谢活性更高，因此对核转运过程的扰动更为敏感。由于核内外物质的进出受到核转运蛋白的严格控制，这一特点使XPO1成为癌症及其他疾病治疗中极具吸引力的潜在靶点。
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大量研究表明，XPO1功能失调与多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的发生发展有关。此外，XPO1异常还与化疗及靶向治疗等标准疗法的耐药性密切相关，进一步凸显了其在新型抗癌药物开发中的价值。
目前，XPO1已成为治疗复发型多发性骨髓瘤的有效靶点。一类被称为“核输出蛋白选择性抑制剂”（SINE）的小分子已获批上市，其中就包括已获FDA批准治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的Xpovio（selinexor，塞利尼索）。这类药物通过与XPO1蛋白第528位半胱氨酸（Cys528）形成共价结合，阻断其核输出功能，从而诱导肿瘤细胞死亡。
随着研究深入，科学家们逐渐发现XPO1的作用并不局限于核输出。它还参与细胞分裂、染色质结构维持以及转录调控等多种重要生物过程，提示其潜在应用范围可能超出肿瘤领域。
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在这一背景下，另一类XPO1调节分子——转录激活选择性抑制剂（SITA）逐渐进入研究者视野。研究发现，SITA同样可与XPO1的Cys528位点共价结合，从而抑制T细胞的活化。
与SINE类药物不同，SITA能够选择性干扰XPO1的部分细胞功能，同时不引发显著的细胞毒性。这为将XPO1靶向治疗从肿瘤拓展至其他疾病领域提供了新的可能。
最近，一项研究合成并筛选出一系列SITA候选分子。其中，两种先导化合物在T细胞驱动性疾病模型——（GVHD）小鼠模型中展现出显著治疗效果，实现了炎症性细胞因子表达降低、T细胞组织浸润减少以及小鼠生存期的显著延长。SITA引起的血细胞减少等不良反应较轻，提示其在体内可能具有良好的耐受性特征。
由此，这项研究合成并系统评估了靶向XPO1的SITA系列化合物的细胞活性，并在动物模型中验证了其在免疫相关疾病中的潜在治疗价值。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
未来，对 XPO1研究的持续深入有望为此类XPO1调节剂的进一步优化与开发奠定坚实基础。期待这一进展最终转化为切实的临床获益，为肿瘤以及其他免疫相关疾病的患者带来疗效更明确、毒副作用更可控、长期耐受性更佳的治疗选择。
参考资料：
[1] Azmi, Asfar S., Mohammed H. Uddin, and Ramzi M. Mohammad. \"The nuclear export protein XPO1—from biology to targeted therapy.\" Nature reviews Clinical oncology 18.3 (2021): 152-169.
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